De Verenigde Staten hebben een militaire aanwezigheid in tweederde van de landen over de hele wereld en sommige van hen hebben er genoeg van.

Een groep van 12 heeft er genoeg van en start een terreur ultimatum genaamd de Blacklist - een dodelijke countdown van escalerende terroristische aanvallen op Amerikaanse belangen. Sam Fisher is de leider van de nieuw gevormde 4th Echelon-eenheid: een clandestiene eenheid die alleen verantwoording aflegt aan de president van de Verenigde Staten. Sam en zijn team moeten deze terroristen met alle mogelijke middelen opjagen en het aftellen van de Blacklist stoppen voordat het nul wordt.

Kenmerken:

• Opereer zonder beperkingen - Sam is terug in zijn tactische pak en bril, en hij is dodelijker en wendbaarder dan ooit. Sam krijgt de vrijheid om alles te doen wat nodig is om de Blacklist te stoppen en vliegt van exotische locaties naar Amerikaanse steden in een race tegen de klok om erachter te komen wie er achter deze verwoestende dreiging zit. 
• Kill in Motion - Met Killing in Motion is Sam altijd een stap voor en kan hij met dodelijke precisie toeslaan door meerdere vijanden in één vloeiende beweging te markeren en te executeren. Met Active Sprint kan hij de omgeving gemakkelijk en vloeiend doorkruisen, muren beklimmen en over barrières springen om onderweg zijn volgende doelwit te bereiken.
• Gebruik de kracht van de prototypes van het vierde echelon - Infiltreer terroristische cellen met behulp van nieuwe gadgets, zoals de verbeterde snake cam en de micro drone met drie rotors, waarmee Sam vooruit kan scouten, doelen op afstand kan markeren, vijanden kan afleiden of met granaatscherven kan exploderen. Tom Clancy's Splinter Cell Blacklist brengt ook fan-favorieten terug, zoals de sticky shocker, en voor gevechten op korte afstand kunnen spelers het gebogen en brute Karambit-mes hanteren.
• Bouw een nieuw echelon - Met een mandaat rechtstreeks van de president bouwt Sam een geheel nieuwe Echelon-eenheid; zijn team, zijn manier. Anna "Grim" Grimsdottir is zijn technisch operationeel manager, CIA-agent Isaac Briggs zorgt voor extra vuurkracht en hacker Charlie Cole maakt zijn ondersteunende bemanning compleet. Fourth Echelon is een volledig mobiele eenheid met onbeperkte middelen en geavanceerde technologie aan boord van het omgebouwde stealthvliegtuig Paladin.
• Geniet van een volledig geïntegreerde ervaring - Sam en zijn team zijn in realtime op de hoogte van terroristische aanvallen dankzij de Strategic Mission Interface (SMI). Met de SMI kan het team onderweg gegevens over missiedoelen ontvangen. Spelers kunnen geld verdienen door missies en doelen te voltooien en verbeterde wapens en voorwerpen kopen in de SMI-hub aan boord van de Paladin.